Инфекции нижних мочевых путей у женщин — современные подходы к антибактериальной терапии

— Как Вы считаете, является ли резистентность к антибактериальным препаратам серьезной угрозой для здоровья людей?

— Действительно, антибактериальная резистентность рассматривается сейчас как угроза национальной безопасности. Это характерно не только для России, но и для большинства стран Европы, Азии и Америки. Ежегодно в мире погибает более 700 тысяч пациентов вследствие бактериальной резистентности. Общие экономические потери, связанные с заболеваниями, которые вызваны резистентными микроорганизмами, в Европе превышают 165 миллиардов евро, в США — 55 миллионов долларов. С 2002 по 2010 год потребление антибиотиков увеличилось на 36%, 76% из них приходится на долю Китая, России, Индии и Бразилии. Резистентность, которая возникает, — это естественный ответ на применение антибактериальных препаратов. Сильнейшие микробы выживают и формируют нечувствительность к лекарственным средствам, что создает проблему для подбора рациональной антибактериальной терапии.

— Какие меры принимаются для борьбы с антибиотикорезистентностью?

— Мы не можем решить проблему антибиотикорезистентности с помощью создания новых антимикробных препаратов. В первую очередь потому, что создание новой молекулы — процесс длительный и крайне затратный. Кроме того, уже через некоторое время после появления на рынке нового антибиотика к нему формируется резистентность. Это тупиковая ситуация. Поэтому разработана программа сдерживания антимикробной резистентности.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) начала глобальную кампанию, призывающую все страны мира бороться с антибиотикорезистентностью. В 2017 году ВОЗ произвела 20-й пересмотр жизненно важных лекарственных препаратов с рекомендациями по выбору антибиотиков при наиболее актуальных инфекциях в амбулаторной практике. На основании этого пересмотра была разработана классификация Adopt AWaRe — все антибиотики были разделены на три группы: Access — «доступ», Watch — «наблюдение», Reserve — «резерв». По рекомендации ВОЗ к 2023 году 60% всех потребляемых антибиотиков должно поступать из 1-й группы — Access — с наименьшим риском резистентности. Это такие препараты, как фосфомицин, нитрофурантоин, доксициклин, метронидазол и еще 44 антибиотика. Их эксперты ВОЗ рекомендуют для массовой доступности при лечении 25 наиболее распространенных инфекций, в том числе нижних мочевых и дыхательных путей. При этом антибиотик должен быть надлежащего качества и в оптимальной лекарственной форме.

Вторая группа — Watch — антибиотики, которые значительно увеличивают риск возникновения устойчивости к антибактериальным препаратам, что приводит к формированию коллатерального ущерба. Применять их по этой причине рекомендуется с осторожностью и только для лечения узкого перечня инфекционных заболеваний. В группе 108 антибиотиков, в первую очередь это фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). В 2016 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) призвало ограничивать использование фторхинолонов при неосложненных инфекциях нижних мочевых путей из-за побочных реакций.

В связи с серьезными инвалидизирующими, потенциально необратимыми, нежелательными побочными действиями хинолонов/фторхинолонов комитет по оценке рисков лекарственных средств Фармаконадзора Европейского медицинского агентства (PRAC EMA) вынес решение в марте 2019 года о приостановлении разрешения на торговлю препаратами, содержащими циноксацин, флюмеквин, налидиксовую и пипемидовую кислоты. Рекомендовано ограничить использование остальных фторхинолонов и советовать пациентам прекратить лечение фторхинолонами при первых признаках нежелательных побочных реакций. Таким образом, в настоящее время фторхинолоны остаются препаратами выбора только для лечения больных осложненными инфекциями мочевых путей и заболеваний предстательной железы.

Третья группа — Reserve — антибиотики, которые должны использоваться только в крайних случаях — при наиболее серьезных обстоятельствах, когда не помогли все другие варианты лечения, при наличии угрожающих жизни инфекций с множественной устойчивостью к лекарствам: тигециклин, азтреонам и еще 20 антибиотиков. Такие ограничительные меры принимают международные организации, чтобы сдержать резистентность.

В России в сентябре 2017 года распоряжением правительства РФ утверждена «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года». Она разработана на основании двух международных документов: первый — политическая декларация Генеральной Ассамблеи ООН по борьбе с причинами развития устойчивости к антибиотикам, принятая в 2016 году, и второй — Глобальный план по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам, принятый на 68-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения в 2015 году.

В Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в РФ названы причины роста резистентности у патогенов, в том числе в России. Первая — высокая частота необоснованного назначения и бесконтрольного применения антибактериальных препаратов в медицине и сельском хозяйстве. Также это неадекватный выбор антимикробных препаратов для эмпирической терапии, нерациональные режимы антибактериальной терапии; низкая частота микробиологических исследований и/или их некорректное использование. Следствием является нарушение нормального микробиома кишечника и влагалища на фоне применении антибактериальных препаратов. В частности, у матерей, принимавших антибиотики (по показаниям или без таковых) во время беременности, рождаются дети с заведомо нарушенной микрофлорой, повышенной массой тела. У этих детей наиболее часто встречаются два вида инфекций: кишечные и мочевых путей. Частое назначение антибактериальной терапии также может привести к хронизации воспалительных процессов и повышению частоты рецидивов.
По данным ВОЗ, лечение и профилактика многих заболеваний под угрозой из-за возрастающей антибиотикорезистентности. Поэтому к их назначению должно быть разумное отношение, важно проводить просветительскую работу, в первую очередь с врачами. В основе применения антибиотиков должна лежать точная диагностика. Ежегодная конференция «Рациональная фармакотерапия в урологии.», проходившая в Москве 6—7 февраля 2020 года, способствовует внедрению в клиническую практику правильных подходов к диагностике и антибактериальной терапии воспалитеных заболеваний мочевых путей.

Также это работа с больными, мы должны объяснять вред необоснованного применения антибиотиков, самолечения. Это и работа с фармацевтами для ограничения безрецептурного отпуска антибактериальных препаратов.

— Как же правильно выбрать антибактериальный препарат для лечения неосложненных инфекций нижних мочевых путей? Какими критериями нужно руководствоваться при подборе?

— В первую очередь требуется достоверная диагностика, понимание и подтверждение, что инфекции вызваны бактериальным возбудителем. Второе — необходимо следование рекомендациям, которые имеют доказательную базу. Клинические рекомендации, утвержденные Минздравом, которые уже внедрены в клиническую практику или готовятся к утверждению, теперь должны стать руководством к действию и средством для оценки качества оказания медицинской помощи. Также это Федеральные клинические рекомендации, которые мы выпускаем с 2012 года. В основе версии 2020 года лежат исследование «ДАРМИС-2018» по изучению чувствительности и резистентности патогенов к антимикробным препаратам, Европейские и другие международные рекомендации.

— В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов 2019 года, какие особенности лечебной тактики при инфекциях мочевых путей в приоритете?

— В последние годы было внесено несколько изменений. В 2017 году впервые было прописано, что не следует скринировать и лечить бессимптомную бактериурию при рецидивирующих инфекциях нижних мочевых путей у женщин. Кроме того, если раньше при сахарном диабете не рекомендовалось скринировать и лечить бессимптомную бактериурию, то в 2017 года было сделано уточнение — только при хорошо регулируемом сахарном диабете. Бессимптомную бактериурию рекомендовано лечить только у беременных женщин и пациентов, которым будет проводится инвазивное урологическое вмешательство. В 2018 году появилось новое положение — лечение асимптоматической бактериурии при рецидивирующих инфекциях нижних мочевых путей не просто не показано, а вредно и опасно для женщин. В 2019 году была дана рекомендация — лечить бессимптомную бактериурию у беременных, но применяемые стандартные короткие курсы антибактериальной терапии имеют слабую степень рекомендаций.

— Расскажите, пожалуйста, о механизме действия нитрофуранов. Чем они отличаются от других антимикробных средств?

— Каждый антибактериальный препарат имеет определенный механизм действия. Антибиотики относятся к современному классу таргетных лекарственных препаратов (от английского слова target — мишень). Обязательным условием эффективной медикаментозной терапии является связывание таргетного препарата с соответствующей терапевтической мишенью действия, сопровождаемое, как правило, блокадой ее активности. Механизм действия препаратов нитрофуранового ряда в микробной клетке — нарушение клеточного дыхания бактерий и ингибирование биосинтеза нуклеиновых кислот. Показаниями для назначения нитрофуранов являются инфекции нижних отделов мочевыводящих путей (острый цистит, рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей); профилактика инфекционных осложнений при цистоскопии; кишечные инфекции. Среди препаратов нитрофуранового ряда: нитрофурантоин (Фурадонин), фуразидин (Урофурагин), нифурател (Макмирор). Урофурагин обладает всеми достоинствами нитрофуранов, этот класс препаратов имеет узкие показания к применению. А чем они уже, тем дольше сохраняется чувствительность основных возбудителей цистита. Это принципиально важный вопрос. Поэтому, несмотря на то, что нитрофураны применяются более 60 лет, они сохраняют свою эффективность. Это препараты 1-й линии во всех европейских, американских и российских рекомендациях, наряду с фосфомицином являются препаратами первого выбора для лечения неосложненных инфекций нижних мочевых путей.

— Какие ключевые фармакологические свойства Урофурагина?

— Урофурагин создается на основе надежной испанской субстанции, что обеспечивает его эффективность. Все ингредиенты, которые присутствуют в его составе, соответствуют международным требованиям, они никак не ухудшают качество препарата. Считается, что непереносимость лактозы есть у почти 48% населения в России. Препарат не содержит лактозы, что улучшает его переносимость. Урофурагин всасывается в тонкой кишке, его концентрация в моче значительно выше, чем в крови. Также препарат не изменяет pH мочи в отличие от нитрофурантоина. Урофурагин эффективен в отношении грамположительных коков — Staphylococcus spp., Streptococcus spp., грамотрицательных палочек — E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp.

— Расскажите, пожалуйста, о своем опыте применения препарата Урофурагин?

— В течение 4 месяцев, с осени 2019 по январь 2020 года в Городской клинической больнице им. С. П. Боткина Урофурагин принимали 20 пациенток, страдающих рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей, с лейкоцитурией (у всех) и бактериурией E. coli (у 96%). Их средний возраст составил 52 года. Препарат назначался курсом 7 дней, затем проводилась оценка его эффективности. Мы получили высокую клиническую эффективность, которая составила 98%, высокую бактериологическую эффективность — 96%, хорошую переносимость препарата. Поэтому он рекомендован для лечения неосложненных инфекций нижних мочевых путей. Отдаленных результатов исследования пока нет, так как оно только завершилось.

— Значит ли это, что Урофурагин может с успехом применяться для эмпирической терапии, в том числе при рецидивирующих инфекциях нижних мочевых путей у женщин?

— Безусловно, он относится к группе нитрофуранов, являющихся препаратами выбора по данному показанию. Урофурагин может назначаться женщинам без факторов риска, таких как, инфекции, передаваемые половым путем; вирусные инфекции. Для эмпирической терапии препарат вполне подходит.

— Приведите, пожалуйста, примеры клинических исследований, подтверждающих эффективность и безопасность Урофурагина.

— Во-первых, эффективность нитрофуранов доказана в международном исследовании NoDARS-UTI, проходившем в 2015–2016 годах. В нем участвовало шесть стран: пять европейских и Россия. Наиболее высокая чувствительность главного возбудителя инфекций мочевых путей — кишечной палочки — была зафиксирована к нитрофуранам и фосфомицину. В исследовании «ДАРМИС- 2018» года изучалась чувствительность кишечной палочки к различным препаратам. Наиболее высокой она была к препаратам нитрофуранового ряда и фосфомицину при неосложненных инфекциях мочевых путей. Также на базе Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова, на кафедре урологии с курсом урологии с клиникой под руководством профессора С. Х. Аль-Шукри, в исследовании профессора И. В. Кузьмина изучалась эффективность Урофурагина в лечении обострения рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей как средства для посткоитальной профилактики. Данное исследование показало и высокую эффективность в купировании обострений цистита, и хорошую переносимость, и целесообразность применения Урофурагина в клинической практике для женщин, страдающих посткоитальными уретритами и циститами.

— Какие основные рекомендации Вы можете дать врачам общей практики, которым приходится часто сталкиваться с лечением инфекций нижних мочевых путей у женщин?

— На прием к врачам общей практики очень часто приходят женщины, страдающие не от циститов, а от тех или иных нарушений мочеиспускания. Самое важное — это адекватная диагностика, потому что только у 50% пациенток этой когорты нарушения мочеиспускания связаны с острым или рецидивирующим циститом, а в остальных случаях — с абсолютно другими заболеваниями, лечение которых не требует применения антибиотиков. У некоторых больных применение антибиотиков даже ухудшает ситуацию — вызывает дисбиозы, дисбактериозы и так далее.

Поэтому крайне важной представляется точная диагностика инфекций, для лечения которых требуются антибиотики. Требуется адекватная дифференциальная диагностика. При этом клиницистам необходимо следовать руководствам и стратегиям, имеющим доказательную базу. Поскольку на рынке в настоящее время представлено большое количество дженериков разного качества, нужно назначать или оригинальные препараты, или воспроизведенные, но доказавшие свою клиническую эффективность. В Российских федеральных клинических рекомендациях прописано, что препаратами выбора для лечения неосложненных инфекций нижних мочевых путей являются фуразидин, фосфомицин и нитрофурантоин. Урофурагин — европейский фуразидин, отличающийся высоким качеством сырья и культурой производства, его высокая эффективность и хорошая переносимость доказаны в исследованиях. Таким образом, Урофурагин может быть рекомендован для эмпирической терапии неосложненных инфекций нижних мочевых путей у женщин.