Инфекции нижних мочевых путей у женщин — современные подходы к антибактериальной терапии

Статьи для специалистов

Как врачу-урологу в нынешнюю эпоху роста антибиотикорезистентности правильно сориентироваться и осуществить адекватный выбор антимикробных препаратов для эмпирической терапии, чтобы подобрать для пациентки рациональный режим антибактериального лечения? Об этом в своем интервью рассказала врач высшей квалификационной категории Городской клинической больницы им. С. П. Боткина, член Европейской ассоциации урологов (EAU), Международной ассоциации по лечению интерстициального цистита, Междисциплинарной ассоциации по репродуктивному здоровью «МАРС», д.м.н., профессор кафедры урологии и хирургической андрологии Российской медицинской академии непрерывного последипломного образования Любовь Александровна Синякова.

— Как Вы считаете, является ли резистентность к антибактериальным препаратам серьезной угрозой для здоровья людей?

— Действительно, антибактериальная резистентность рассматривается сейчас как угроза национальной безопасности. Это характерно не только для России, но и для большинства стран Европы, Азии и Америки. Ежегодно в мире погибает более 700 тысяч пациентов вследствие бактериальной резистентности. Общие экономические потери, связанные с заболеваниями, которые вызваны резистентными микроорганизмами, в Европе превышают 165 миллиардов евро, в США — 55 миллионов долларов. С 2002 по 2010 год потребление антибиотиков увеличилось на 36%, 76% из них приходится на долю Китая, России, Индии и Бразилии. Резистентность, которая возникает, — это естественный ответ на применение антибактериальных препаратов. Сильнейшие микробы выживают и формируют нечувствительность к лекарственным средствам, что создает проблему для подбора рациональной антибактериальной терапии.

— Какие меры принимаются для борьбы с антибиотикорезистентностью?

— Мы не можем решить проблему антибиотикорезистентности с помощью создания новых антимикробных препаратов. В первую очередь потому, что создание новой молекулы — процесс длительный и крайне затратный. Кроме того, уже через некоторое время после появления на рынке нового антибиотика к нему формируется резистентность. Это тупиковая ситуация. Поэтому разработана программа сдерживания антимикробной резистентности.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) начала глобальную кампанию, призывающую все страны мира бороться с антибиотикорезистентностью. В 2017 году ВОЗ произвела 20-й пересмотр жизненно важных лекарственных препаратов с рекомендациями по выбору антибиотиков при наиболее актуальных инфекциях в амбулаторной практике. На основании этого пересмотра была разработана классификация Adopt AWaRe — все антибиотики были разделены на три группы: Access — «доступ», Watch — «наблюдение», Reserve — «резерв». По рекомендации ВОЗ к 2023 году 60% всех потребляемых антибиотиков должно поступать из 1-й группы — Access — с наименьшим риском резистентности. Это такие препараты, как фосфомицин, нитрофурантоин, доксициклин, метронидазол и еще 44 антибиотика. Их эксперты ВОЗ рекомендуют для массовой доступности при лечении 25 наиболее распространенных инфекций, в том числе нижних мочевых и дыхательных путей. При этом антибиотик должен быть надлежащего качества и в оптимальной лекарственной форме.

Вторая группа — Watch — антибиотики, которые значительно увеличивают риск возникновения устойчивости к антибактериальным препаратам, что приводит к формированию коллатерального ущерба. Применять их по этой причине рекомендуется с осторожностью и только для лечения узкого перечня инфекционных заболеваний. В группе 108 антибиотиков, в первую очередь это фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). В 2016 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) призвало ограничивать использование фторхинолонов при неосложненных инфекциях нижних мочевых путей из-за побочных реакций.

В связи с серьезными инвалидизирующими, потенциально необратимыми, нежелательными побочными действиями хинолонов/фторхинолонов комитет по оценке рисков лекарственных средств Фармаконадзора Европейского медицинского агентства (PRAC EMA) вынес решение в марте 2019 года о приостановлении разрешения на торговлю препаратами, содержащими циноксацин, флюмеквин, налидиксовую и пипемидовую кислоты. Рекомендовано ограничить использование остальных фторхинолонов и советовать пациентам прекратить лечение фторхинолонами при первых признаках нежелательных побочных реакций. Таким образом, в настоящее время фторхинолоны остаются препаратами выбора только для лечения больных осложненными инфекциями мочевых путей и заболеваний предстательной железы.

Третья группа — Reserve — антибиотики, которые должны использоваться только в крайних случаях — при наиболее серьезных обстоятельствах, когда не помогли все другие варианты лечения, при наличии угрожающих жизни инфекций с множественной устойчивостью к лекарствам: тигециклин, азтреонам и еще 20 антибиотиков. Такие ограничительные меры принимают международные организации, чтобы сдержать резистентность.

В России в сентябре 2017 года распоряжением правительства РФ утверждена «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года». Она разработана на основании двух международных документов: первый — политическая декларация Генеральной Ассамблеи ООН по борьбе с причинами развития устойчивости к антибиотикам, принятая в 2016 году, и второй — Глобальный план по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам, принятый на 68-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения в 2015 году.

В Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в РФ названы причины роста резистентности у патогенов, в том числе в России. Первая — высокая частота необоснованного назначения и бесконтрольного применения антибактериальных препаратов в медицине и сельском хозяйстве. Также это неадекватный выбор антимикробных препаратов для эмпирической терапии, нерациональные режимы антибактериальной терапии; низкая частота микробиологических исследований и/или их некорректное использование. Следствием является нарушение нормального микробиома кишечника и влагалища на фоне применении антибактериальных препаратов. В частности, у матерей, принимавших антибиотики (по показаниям или без таковых) во время беременности, рождаются дети с заведомо нарушенной микрофлорой, повышенной массой тела. У этих детей наиболее часто встречаются два вида инфекций: кишечные и мочевых путей. Частое назначение антибактериальной терапии также может привести к хронизации воспалительных процессов и повышению частоты рецидивов.
По данным ВОЗ, лечение и профилактика многих заболеваний под угрозой из-за возрастающей антибиотикорезистентности. Поэтому к их назначению должно быть разумное отношение, важно проводить просветительскую работу, в первую очередь с врачами. В основе применения антибиотиков должна лежать точная диагностика. Ежегодная конференция «Рациональная фармакотерапия в урологии.», проходившая в Москве 6—7 февраля 2020 года, способствовует внедрению в клиническую практику правильных подходов к диагностике и антибактериальной терапии воспалитеных заболеваний мочевых путей.

Также это работа с больными, мы должны объяснять вред необоснованного применения антибиотиков, самолечения. Это и работа с фармацевтами для ограничения безрецептурного отпуска антибактериальных препаратов.

— Как же правильно выбрать антибактериальный препарат для лечения неосложненных инфекций нижних мочевых путей? Какими критериями нужно руководствоваться при подборе?

— В первую очередь требуется достоверная диагностика, понимание и подтверждение, что инфекции вызваны бактериальным возбудителем. Второе — необходимо следование рекомендациям, которые имеют доказательную базу. Клинические рекомендации, утвержденные Минздравом, которые уже внедрены в клиническую практику или готовятся к утверждению, теперь должны стать руководством к действию и средством для оценки качества оказания медицинской помощи. Также это Федеральные клинические рекомендации, которые мы выпускаем с 2012 года. В основе версии 2020 года лежат исследование «ДАРМИС-2018» по изучению чувствительности и резистентности патогенов к антимикробным препаратам, Европейские и другие международные рекомендации.

— В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов 2019 года, какие особенности лечебной тактики при инфекциях мочевых путей в приоритете?

— В последние годы было внесено несколько изменений. В 2017 году впервые было прописано, что не следует скринировать и лечить бессимптомную бактериурию при рецидивирующих инфекциях нижних мочевых путей у женщин. Кроме того, если раньше при сахарном диабете не рекомендовалось скринировать и лечить бессимптомную бактериурию, то в 2017 года было сделано уточнение — только при хорошо регулируемом сахарном диабете. Бессимптомную бактериурию рекомендовано лечить только у беременных женщин и пациентов, которым будет проводится инвазивное урологическое вмешательство. В 2018 году появилось новое положение — лечение асимптоматической бактериурии при рецидивирующих инфекциях нижних мочевых путей не просто не показано, а вредно и опасно для женщин. В 2019 году была дана рекомендация — лечить бессимптомную бактериурию у беременных, но применяемые стандартные короткие курсы антибактериальной терапии имеют слабую степень рекомендаций.

— Расскажите, пожалуйста, о механизме действия нитрофуранов. Чем они отличаются от других антимикробных средств?

— Каждый антибактериальный препарат имеет определенный механизм действия. Антибиотики относятся к современному классу таргетных лекарственных препаратов (от английского слова target — мишень). Обязательным условием эффективной медикаментозной терапии является связывание таргетного препарата с соответствующей терапевтической мишенью действия, сопровождаемое, как правило, блокадой ее активности. Механизм действия препаратов нитрофуранового ряда в микробной клетке — нарушение клеточного дыхания бактерий и ингибирование биосинтеза нуклеиновых кислот. Показаниями для назначения нитрофуранов являются инфекции нижних отделов мочевыводящих путей (острый цистит, рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей); профилактика инфекционных осложнений при цистоскопии; кишечные инфекции. Среди препаратов нитрофуранового ряда: нитрофурантоин (Фурадонин), фуразидин (Урофурагин), нифурател (Макмирор). Урофурагин обладает всеми достоинствами нитрофуранов, этот класс препаратов имеет узкие показания к применению. А чем они уже, тем дольше сохраняется чувствительность основных возбудителей цистита. Это принципиально важный вопрос. Поэтому, несмотря на то, что нитрофураны применяются более 60 лет, они сохраняют свою эффективность. Это препараты 1-й линии во всех европейских, американских и российских рекомендациях, наряду с фосфомицином являются препаратами первого выбора для лечения неосложненных инфекций нижних мочевых путей.

— Какие ключевые фармакологические свойства Урофурагина?

— Урофурагин создается на основе надежной испанской субстанции, что обеспечивает его эффективность. Все ингредиенты, которые присутствуют в его составе, соответствуют международным требованиям, они никак не ухудшают качество препарата. Считается, что непереносимость лактозы есть у почти 48% населения в России. Препарат не содержит лактозы, что улучшает его переносимость. Урофурагин всасывается в тонкой кишке, его концентрация в моче значительно выше, чем в крови. Также препарат не изменяет pH мочи в отличие от нитрофурантоина. Урофурагин эффективен в отношении грамположительных коков — Staphylococcus spp., Streptococcus spp., грамотрицательных палочек — E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp.

— Расскажите, пожалуйста, о своем опыте применения препарата Урофурагин?

— В течение 4 месяцев, с осени 2019 по январь 2020 года в Городской клинической больнице им. С. П. Боткина Урофурагин принимали 20 пациенток, страдающих рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей, с лейкоцитурией (у всех) и бактериурией E. coli (у 96%). Их средний возраст составил 52 года. Препарат назначался курсом 7 дней, затем проводилась оценка его эффективности. Мы получили высокую клиническую эффективность, которая составила 98%, высокую бактериологическую эффективность — 96%, хорошую переносимость препарата. Поэтому он рекомендован для лечения неосложненных инфекций нижних мочевых путей. Отдаленных результатов исследования пока нет, так как оно только завершилось.

— Значит ли это, что Урофурагин может с успехом применяться для эмпирической терапии, в том числе при рецидивирующих инфекциях нижних мочевых путей у женщин?

— Безусловно, он относится к группе нитрофуранов, являющихся препаратами выбора по данному показанию. Урофурагин может назначаться женщинам без факторов риска, таких как, инфекции, передаваемые половым путем; вирусные инфекции. Для эмпирической терапии препарат вполне подходит.

— Приведите, пожалуйста, примеры клинических исследований, подтверждающих эффективность и безопасность Урофурагина.

— Во-первых, эффективность нитрофуранов доказана в международном исследовании NoDARS-UTI, проходившем в 2015–2016 годах. В нем участвовало шесть стран: пять европейских и Россия. Наиболее высокая чувствительность главного возбудителя инфекций мочевых путей — кишечной палочки — была зафиксирована к нитрофуранам и фосфомицину. В исследовании «ДАРМИС- 2018» года изучалась чувствительность кишечной палочки к различным препаратам. Наиболее высокой она была к препаратам нитрофуранового ряда и фосфомицину при неосложненных инфекциях мочевых путей. Также на базе Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова, на кафедре урологии с курсом урологии с клиникой под руководством профессора С. Х. Аль-Шукри, в исследовании профессора И. В. Кузьмина изучалась эффективность Урофурагина в лечении обострения рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей как средства для посткоитальной профилактики. Данное исследование показало и высокую эффективность в купировании обострений цистита, и хорошую переносимость, и целесообразность применения Урофурагина в клинической практике для женщин, страдающих посткоитальными уретритами и циститами.

— Какие основные рекомендации Вы можете дать врачам общей практики, которым приходится часто сталкиваться с лечением инфекций нижних мочевых путей у женщин?

— На прием к врачам общей практики очень часто приходят женщины, страдающие не от циститов, а от тех или иных нарушений мочеиспускания. Самое важное — это адекватная диагностика, потому что только у 50% пациенток этой когорты нарушения мочеиспускания связаны с острым или рецидивирующим циститом, а в остальных случаях — с абсолютно другими заболеваниями, лечение которых не требует применения антибиотиков. У некоторых больных применение антибиотиков даже ухудшает ситуацию — вызывает дисбиозы, дисбактериозы и так далее.

Поэтому крайне важной представляется точная диагностика инфекций, для лечения которых требуются антибиотики. Требуется адекватная дифференциальная диагностика. При этом клиницистам необходимо следовать руководствам и стратегиям, имеющим доказательную базу. Поскольку на рынке в настоящее время представлено большое количество дженериков разного качества, нужно назначать или оригинальные препараты, или воспроизведенные, но доказавшие свою клиническую эффективность. В Российских федеральных клинических рекомендациях прописано, что препаратами выбора для лечения неосложненных инфекций нижних мочевых путей являются фуразидин, фосфомицин и нитрофурантоин. Урофурагин — европейский фуразидин, отличающийся высоким качеством сырья и культурой производства, его высокая эффективность и хорошая переносимость доказаны в исследованиях. Таким образом, Урофурагин может быть рекомендован для эмпирической терапии неосложненных инфекций нижних мочевых путей у женщин.