Лечение неосложненных инфекций мочевыводящих путей. Место препаратов нитрофуранового ряда в современных условиях

Для включения в схему лечения неосложненных ИМП из производных нитрофурана следует применять только препараты нитрофурантоина и фуразидина, причем, по данным большого числа исследований, фуразидин (фурагин) менее токсичен и лучше переносится.

Данные многочисленных исследований свидетельствуют об отчетливой тенденции к росту устойчивости уропатогенных штаммов, в первую очередь, E. coli, к антибактериальным препаратам, которые традиционно широко назначаются при инфекциях мочевыводящих путей. Привлекательность нитрофуранов для практической медицины определяется сочетанием высокой природной активностью против всех значимых возбудителей неосложненной ИМП, несмотря на длительный срок их применения, и низкой цены. Для включения в схему лечения неосложненных ИМП из производных нитрофурана следует применять только препараты нитрофурантоина и фуразидина, причем, по данным большого числа исследований, фуразидин (фурагин) менее токсичен и лучше переносится.

Инфекции мочевыводящих путей, резистентность уропатогенных штаммов к антибактериальным препаратам, нитрофураны.

В настоящее время ИМП являются самыми распространенными бактериальными инфекциями в мире [1; 2]. Соответственно ИМП входят в 20 наиболее частых причин обращения пациентов к врачу общей практики и терапевту [3]. Однако в Европе отсутствуют данные о влиянии ИМП на качество жизни пациентов, экономических затратах, связанных с данными инфекциями [4]. В США на ИМП приходится 8,6 млн визитов к врачу в 2007 году (84% из них приходятся на женщин) [5]. Около 15% всех амбулаторно назначаемых в США антибиотиков общей стоимостью более 1 млрд. долларов в год выписываются по поводу ИМП [6]. Прямые и непрямые затраты на внебольничные ИМП превышают 1,6 млрд. долларов США в год [7]. В России ежегодно регистрируется около 36 млн случаев острого цистита (в среднем 0,5–0,7 эпизода заболевания на одну женщину в год). Заболеваемость острым пиелонефритом составляет 15,7 случая на 100 тыс. населения в год [1; 8]. Необходимо отметить, что диагностика и лечение неосложненной ИМП не вызывает, как правило, затруднений [3]. Од¬нако проблема микробиологического выздоровле¬ния с эрадикацией уропатогена остается одной из актуальных, т. к. она определяет профилактику рецидивов и обострений данных заболеваний [1].

Причиной неудачи эрадикации уропатогена, с переходом неосложненного течения ИМП в осложненное, часто является высокий уровень резистентности возбудителей к наиболее широко используемым антибактериальным средствам в регионе. Именно поэтому рекомендовано регулярно обновлять данные об особенностях чувствительности возбудителей ИМП и пересматривать рекомендуемые схемы лечения. С этой целью в настоящее время в мире регулярно проводятся многоцентровые клинические и эпидемиологические исследования [1; 9]. Считается, что если уровень резистентности к какому-либо антимикробному препарату в регионе составляет более 10–20% — это является предпосылкой ограничения его использования в качестве эмпирической терапии [10].

Так, по данным Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology) спектр возбудителей неосложненных инфекций верхних и нижних мочевыводящих путей сходен, при этом Escherichia coli является причинным патогеном в 70 — 95%, Staphylococcus saprophyticus — в 5 — 10% случаев, более редко встречаются другие энтеробактерии, такие как Proteus mirabilis, Klebsiella spp. (уровень доказательности 2а) [Урологические инфекции, 2011]. По данным исследователей из США Escherichia coli вызывает развитие 75–95% случаев неосложненного цистита и пиелонефрита [5]. Крупнейшее международное исследование ECO.SENS, включившее 4734 пациенток не старше 65 лет в 252 клиниках в 16 странах Европы и в Канаде выявило следующий спектр возбудителей: у 77,7% ИМП была вызвана Escherichia coli, у 5,2% — Proteus mirabilis, у 2,8% — Klebsiella spp., у 3,9% — другими представителями семейства Enterobacteriaceae, у 4,6% — Staphylococcus saprophyticus и у 5,8% — прочими микроорганизмами. Причем отсутствие чувствительности у выделенных штаммов микроорганизмов к ампициллину имело место в 29,8% случаев, сульфаметоксазолу — в 29,1%, триметоприму — в 14,8% случаев. Устойчивость штаммов Escherichia coli к ципрофлоксацину, ко-амоксиклаву, нитрофуранам, гентамицину и фосфомицина трометамолу была выявлена менее чем у 3% пациентов [11].

При исследовании чувствительности микроорганизмов, выделенных от больных ИМП к 10 антимикробным препаратам, проведенном в России в 1999 г. был было выявлено, что наиболее низкий уровень резистентности энтеробактерий был к фторхинолонам (норфлоксацину и ципрофлоксацину) и нитрофурантоину (частота выделения резистентных штаммов составила 2,6–2,9%). К ампициллину и ко-тримоксазолу этот показатель был на уровне 33,3 и 20,3%, к гентамицину и нефторированным хинолонам составил 4,4–5,9% [12].

По данным исследований резистентности уропатогенной флоры к антибактериальным препаратам, проведенным в Москве [13] и 4 городах России [14] в начале 2000 — х годов частота устойчивости E. coli к налидиксовой кислоте варьировала от 8,9 до 22,2%, между ципрофлоксацином и левофлоксацином была отмечена полная перекрестная резистентность, ее частота варьировала от 4,8 до 16%. К ампициллину были устойчивы 33,9–40,6% штаммов, к защищенным пенициллинам — 12,1–25,9%, к цефуроксиму — 0,8–6,8%, устойчивость к цефалоспоринам III поколения — 0–3.1% штаммов, к нитрофурантоину — 1,2 — 11,6%. Наибольший уровень устойчивости был отмечен к ко-тримоксазолу — 19,4 — 31%. Среди более редких грамотрицательных возбудителей ИМП (Klebsiella spp.,Proteus spp. и др.) частота устойчивости ко всем антибактериальным препаратам была на 5–7% выше [15].

По состоянию на 2010—2011 гг. в Московском регионе основными возбудителями острого неосложненного цистита у женщин детородного возраста являлись: Escherichia coli (81%), Klebsiella pneumoniae (6,9%), Staphylococcus epidermidis (5,2%) и Enterococcus spp. (5,2%). Наибольшая чувствительность возбудителей отмечена к левофлоксацину (98,3%), фосфомицину (94,8%) и ко-тримоксазолу (100%), отмечена резистентность Escherichia coli к амоксициллину / клавуланату и ампициллину — в 21,2 и 10,6% случаев, соответственно; всех уропатогенов — в 22,4 и 13,8% случаев, соответственно [16].

В рамках проспективного исследования динамики антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных ИМП в различных субпопуляциях пациентов — «ДАРМИС» (2010—2011 гг.) были проанализированы 903 внебольничных штамма уропатогенов из 26 центров (поликлиник и стационаров) 18 городов России [9]. В исследование включались штаммы, полученные от детей и взрослых обоего пола всех возрастных групп с острыми (и обострением хронических) внебольничными ИМП, включая беременных с бессимптомной бактериурией при выделении возбудителя в диагностически значимом титре согласно рекомендациям Европейской Ассоциации Урологов. Из полученных 518 штаммов уропатогенов в субпопуляции взрослых 429 штаммов (82,8%) были выделены от небеременных пациенток и 89 штаммов (17,2%) от пациентов мужского пола. Общая доля представителей семейства Enterobacteriaceae составила 80,5% из них: E. coli — 63,5%, K. pneumoniae — 8,9%, P. mirabilis — 3,5%, Enterobacter spp. — 2,1%, другие — 2,5%. Кроме того в структуру возбудителей ИМП входили: E. faecalis — 6,6%, Staphylococcus spp. — 6,2%, P. aeruginosa — 3,1%, другие — 3,7%.

Наибольшей активностью в отношении E. coli обладали фосфомицин (98,5%), нитрофураны — 98,2% и цефтибутен — 92,7%. Активностью более 90% в отношении всех представителей семейства Enterobacteriaceae обладал только фосфомицин (92,1%) а для цефтибутен и нитрофураны этот показатель составил 88,5 и 86,4% соответственно. Чувствительностью к цефиксиму обладали 87,5% штаммов E. coli и 82,1% всех штаммов Enterobacteriaceae. У взрослых отмечалась высокая частота выделения резистентных штаммов E. coli к ампициллину (46,6%), пиперациллину (42,2%), ингибиторозащищенным пенициллинам — ампициллину/сульбактаму (40,1%) и амоксициллину / клавуланату (41,7%), триметоприму / сульфаметоксазолу (26,8%), фторхинолонам — ципрофлоксацину (20,1%) и левофлоксацину (19,5%). Показатели резистентности штаммов семейства Enterobacteriaceae были выше показателей резистентности для штаммов E. coli и составили: для ампициллина — 54,6%, пиперациллина — 44,1%, ампициллина / сульбактама — 43,6%, амоксициллина / клавуланата — 43,9%, триметоприма / сульфаметоксазола — 26,9%, ципрофлоксацина и левофлоксацина — 22,1 и 21,6% соответственно [9].

На основании данных, приведенных выше, и других исследований следует вывод о наличии отчетливой тенденции к росту устойчивости уропатогенных штаммов, в первую очередь, E. coli к антибактериальным препаратам, которые традиционно широко назначаются при внебольничных ИМП. На этом фоне сохраняется низкий уровень устойчивости E. coli к нитрофуранам и цефалоспоринам III поколения.

В данной ситуации следует, что привлекательность нитрофуранов для практической медицины определяется сочетанием высокой природной активностью против всех значимых возбудителей неосложненной ИМП и низкой цены, причем высокая клиническая эффективность, в числе прочего, зависит от комплайнса пациентов, который в существенной мере определяется стоимостью лечения.

Нитрофураны как антибактериальные средства известны с 1940-х годов. После введения в клиническую практику ряда новых антимикробных препаратов интерес к нитрофуранам резко упал. Фторхинолоны значительно потеснили нитрофураны в лечении ИМП и инфекций желудочно-кишечного тракта, причем нитрофураны на Западе оказались почти забыты. Так в 1998 г. очередное 29-е издание широко известного в США справочника для практикующих врачей «Вашингтонское руководство по лекарственным средствам» вообще не упомянуло даже наиболее известный представитель нитрофуранов — нитрофурантоин (фурадонин). Однако десятилетие спустя 32-е издание [17] данного руководства констатировало, что нитрофурантоин в лечении ИМП «переживает второе рождение» [18].

Механизм действия нитрофуранов на микробную клетку, и в частности уропатоген, многофакторный. Наиболее подробно изучен механизм действия нитрофурантоина (а следовательно, и его аналога — фуразидина), который не похож на другие антимикробные средства. Он состоит в повреждении рибосомальных белков бактерий, что приводит к нарушению сразу многих параметров жизнедеятельности бактерии — подавлению синтеза белка, аэробного энергетического метаболизма, синтеза нуклеиновых кислот и клеточной стенки. Нитрофураны являются акцепторами кислорода и нарушают процесс клеточного дыхания, кроме того, они ингибируют активность ряда дыхательных ферментов клетки (пируват оксидазы, глютатион редуктазы, альдегид дегидрогеназы). Препараты подвергаются внутриклеточной трансформации: происходит процесс восстановления нитрогруппы под действием бактериальных флавопротеинов. В результате образуются метаболиты нитрофуранов, которые оказывают цитотоксическое действие. Препараты ингибируют биосинтез ДНК микроорганизмов и в меньшей степени РНК. Механизм действия нитрофуранов специфичен только для препаратов этой группы [18 — 25].В эксперименте in vitro выявлен отчетливый антиоксидантный эффект фурагина (фуразидина) [26].

Столь многофакторное нарушение обмена микробной клетки является основой главного преимущества нитрофурантоина и его аналога фуразидина относительно других антибактериальных средств — чрезвычайно низкой вероятности возникновения к нему резистентности микроорганизмов, что и демонстрируют результаты клинических исследований, приведенные выше. Последнее обстоятельство является основой клинического применения нитрофурантоина. Следует учитывать и то, что правила рациональной химиотерапии требуют отдавать предпочтение антимикробным препаратам с узким спектром активности. Так, нитрофурантоин и фуразидин обладают более узким по сравнению с фторхинолонами спектром антибактериальной активности, что позволяет избежать развитие нарушений микробиоты кишечника, тем более, что для предотвращения развития устойчивости к антибактериальным препаратам, нерационально использовать мощные противомикробные средства с широким спектром активности при относительно легких инфекциях [18; 27; 28].

Биологические жидкости (кровь, сыворотка крови, моча, ликвор и др.) не снижают антибактериальную активность нитрофуранов; активность препаратов не изменяется в присутствии парааминобензойной кислоты и новокаина. Антагонистами нитрофуранов являются витамины группы В, которые могут препятствовать ингибированию нитрофуранами дыхательных ферментов клетки. Указывают на антагонизм между и нитрофурантоином, фуразидином и хинолонами (налидиксовой кислотой), что может снижать терапевтический эффект хинолона [20; 21].

Включает микроорганизмы, имеющие значение в патологии гнойно-воспалительных процессов и кишечных инфекций у человека. К ним относятся: 1) большая группа грамотрицательных аэробных бактерий — Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Aerobacter faecalis, Aerobacter aerogenes, Vibrio cholerae, Haemophillus spp.; 2) грамположительные аэробные бактерии Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (в первую очередь S. pyogenes, E. faecalis), Corynebacterium spp.; 3) патогенные грибы — Candida albicans, Microsporum spp., Trichophyton spp.; 4) некоторые протозоа — Trichomonas vaginalis, Lamblia intestinalis, Entamaeba hystolytica [18; 21].

Резистентность носит перекрестный характер только в пределах данного класса препаратов. Штаммы бактерий, устойчивые к сульфаниламидам, β-лактамам, аминогликозидам, хлорамфениколу, тетрациклинам, фторхинолонам, остаются чувствительными к нитрофуранам, однако при нарушении транспортных систем клетки можно предположить развитие перекрестной резистентности между нитрофуранами и другими классами антибактериальных препаратов [21].

Соответственно, анализ результатов широкого изучения чувствительности клинических штаммов бактерий при ИМП к спектру антибактериальных препаратов подтверждает медленное развитие лекарственной резистентности бактерий к нитрофуранам, несмотря на применение этих препаратов в клинической практике более 70 лет (с 1944 г.) [9; 11; 12; 15; 21; 29].

Большинство нитрофуранов после введения внутрь достаточно хорошо всасывается, их биодоступность варьирует в пределах 50 — 90–95%. Практически не всасывается нифуроксазид. Нитрофураны не обеспечивают терапевтических концентраций в крови и тканях, так как быстро выводятся из организма, главным образом почками, преимущественно путем клубочковой фильтрации. Период полувыведения (Т1/2) из крови для большинства препаратов находится в пределах 1 ч, соответственно, их концентрации в плазме крови низкие и варьируют в значительных пределах. Терапевтический уровень препаратов (концентрации, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации — МПК) достигается только в моче и в содержимом кишечника. В зависимости от особенностей метаболизма нитрофурана в организме находится и уровень активного препарата в моче. Препараты, которые метаболизируют в организме в меньшей степени, накапливаются в моче в очень высоких концентрациях, обеспечивающих бактерицидное действие в отношении основных возбудителей ИМП. К ним относятся нитрофурантоин и фурагин [18; 21].

Нитрофураны плохо проходят через гистогематические барьеры, некоторые препараты (нитрофурантоин) в незначительных количествах могут проникать в грудное молоко. Нитрофураны метаболизируют главным образом в печени, частично в мышечной ткани и стенке кишечника [21].

Нитрофураны характеризуются узкой терапевтической широтой и применяются в низких терапевтических дозах. Нитрофурантоин и нитрофурал (фурацилин) более токсичны (ЛД50 при введении внутрь на уровне 166 мг/кг), значительно лучше переносятся фурагин (фуразидин) и фуразолидон (ЛД50 2813 и 1807 мг/кг соответственно). Для фурагина характерна и наиболее высокая максимальная переносимая доза (2000 мг/кг при одноразовом введении препарата внутрижелудочно в опытах на мышах) [19; 21].

При применении в клинике нитрофураны могут вызывать боль и дискомфорт в эпигастральной области, потерю аппетита, тошноту, реже диарею и рвоту, атаку панкреатита, транзиторное повышение трансаминаз. Аллергические реакции на нитрофураны перекрестны ко всем производным 5-нитрофурана и могут проявляться в виде кожной сыпи и зуда, артралгий и миалгий, эозинофилии, лихорадки, очень редко — анафилактического шока. Редкими нежелательными реакциями являются: 1) реакции со стороны дыхательной системы (аллергический пневмонит — боль в области грудной клетки, кашель, затруднение дыхания, повышение температуры тела) чаще у больных пожилого возраста, появляются в течение первой недели лечения, обычно обратимы после прекращения лечения; легочный фиброз; 2) реакции со стороны нервной системы в виде головокружения, сонливости и состояния усталости, головной боли; возникновение полинейропатий (онемение, покалывание, жжение кожи лица, периферические нейропатии, мышечная слабость); 3) гематологические реакции (гранулоцитопения, лейкопения, анемия, снижение агрегации тромбоцитов, очень редко — гемолитическая анемия) [18; 21].

Риск возникновения нежелательных реакций возрастает при нарушении функции почек и применении препаратов, блокирующих канальцевую секрецию. При этом снижается эффективность антибактериальной терапии при ИМП т. к. не обеспечиваются необходимые терапевтические концентрации в моче и повышается риск нежелательных реакций за счет увеличения исходного препарата и его метаболитов. При снижении функции печени риск нежелательных реакций повышается в связи со снижением метаболизма препарата в печени и повышением концентрации свободного нитрофурана в крови. Риск гематологических реакций, пневмонита, легочного фиброза при терапии нитрофуранами повышается при совместном их применении с препаратами, угнетающими кроветворение, у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Нитрофураны обладают лишь незначительной нефротоксичностью [21].

Необходимо отметить некоторые особенности нежелательных реакций в зависимости от препарата. При терапии фуразолидоном и одновременном приеме алкоголя в ряде случаев возможна несовместимость по типу дисульфирамподобных реакций; больной не должен применять алкогольные напитки во время лечения и в течение 4 дней после отмены препарата. Фуразолидон действует как ингибитор моноаминоксидазы (МАО), что при превышении дозировки препарата у некоторых больных может вызвать внезапное повышение артериального давления. Препарат не следует применять одновременно с ингибиторами МАО, в том числе с трициклическими антидепрессантами, избегать употребления продуктов, содержащих тирамин и другие сосудосуживающие амины [21]. В настоящее время не назначается при ИМП, т. к. не создает терапевтических концентраций в моче [18; 27; 28]. Нитрофурантоин не следует назначать одновременно с препаратами, оказывающими нейротоксическое и гепатотоксическое действие; при превышении терапевтических доз (от 10 мг/кг в сутки и выше) возможна умеренная задержка сперматогенеза. Больным с заболеваниями дыхательных путей назначать с осторожностью под наблюдением врача (риск развития пневмонита) [20; 21]. Фуразидин аналогичен нитрофурантоину, но менее токсичен и лучше переносится [18; 20; 21; 22; 30 — 34].

По современным представлениям [18] применение нитрофурантоина безопасно на раннем сроке беременности, однако противопоказано, начиная с 38 недели и позже из-за потенциального риска развития гемолитической болезни новорожденных [35]. Применение нитрофурантоина разрешено при грудном вскармливании и у детей старше 1 месяца [35]. Фуразидин распространен исключительно в СНГ и ряде стран Восточной Европы, поэтому он не имеет категорий FDA риска при беременности. Согласно имеющимся данным, как и нитрофурантоин, фуразидин не противопоказан ни беременным, ни кормящим женщинам [28]. Следует упомянуть случай — контроль исследование, проведенное в Венгрии, включившее 38151 беременных женщин, родивших младенцев без каких-либо дефектов (контрольная группа) и 22865 беременных женщин у новорожденных или плодов которых были врожденные аномалии (группа случаев) в период между 1980 и 1996 годах. В обеих группах 0,7% женщин получали фуразидин. Случай-контроль анализ не выявил тератогенного потенциала использования фуразидина во время 2–3 месяцев беременности, т. е. в критический период для развития крупных врожденных аномалий [36]. В педиатрии разрешено применение препаратов фуразидина также с одного месяца жизни. Нитрофурантоин ослабляет действие налидиксовой кислоты. Считается нецелесообразным назначать следующие сочетания: фурагина с левомицетином, фурагина с сульфаниламидами [37].

Основная область применения нитрофуранов как химиотерапевтических препаратов в соответствии с антимикробной активностью и фармакокинетическими свойствами — это бактериальные ИМП, в первую очередь острые неосложненные процессы, и некоторые острые кишечные инфекции — бактериальные диареи и шигеллез [21; 38; 39; 40]. Среди нитрофурановых препаратов за рубежом широко используется нитрофурантоин, в нашей стране более распространен фурагин. По данным большого числа авторов фурозалидон и фуразидин рекомендуются для лечения острого цистита, длительной супрессивной терапии хронического пиелонефрита [4; 18; 24; 25; 27; 28; 35; 41 — 45]. Есть мнение о целесообразности назначения нитрофуранов и при остром неосложненном пиелонефрите [21; 46], в качестве альтернативных средств лечения неосложненных ИМП [47].

Современные рекомендации [40; 47; 48] в эпоху глобального роста устойчивости уропатогенов к ампициллину и ко-тримоксазолу обосновывают в качестве эмпирической терапии острого цистита назначение фторхинолона в течение 3 дней или фосфомицина однократно либо нитрофурана в течение 7 дней.

Также имеются рекомендации, что при необходимости проведения терапии уросептиками длительно, со сменой препаратов каждые 7–10 дней, целесообразно последовательно применять препараты, действующие на бактериальную стенку и на метаболизм бактериальной клетки: пенициллин и эритромицин, цефалоспорины и левомицетин, цефалоспорины и нитрофураны для предупреждения выживания протопластных и L-форм бактерий [37].

Фуразидин и нитрофурантоин целесообразно назначать также «уязвимым» категориям населения — детям, беременным и кормящим женщинам, т. к. альтернативные препараты — фторхинолоны противопоказаны в педиатрии (до 18-летнего возраста), при лактации и не являются полностью безопасными при беременности (категория С, согласно классификации FDA, т. е. риск для плода не может быть исключен) [21; 28; 35].

Аллергические реакции на нитрофураны, почечная недостаточность (нитрофурантоин, фуразидин); тяжелая патология печени (фуразолидон), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность — III триместр (нитрофурантоин), новорожденные [28].

В настоящее время одной из основных проблем терапии ИМП является высокий уровень резистентности возбудителей к наиболее широко используемым антибактериальным средствам. Для включения в схему лечения неосложненных ИМП из производных нитрофурана следует применять только препараты нитрофурантоина и фуразидина, т. к. анализ результатов широкого изучения чувствительности клинических штаммов бактерий при ИМП выявил медленное развитие лекарственной резистентности бактерий к ним, несмотря на длительный срок их применения. В то же время, по данным большого числа исследований, фуразидин (фурагин) менее токсичен и лучше переносится. Немаловажным фактором, который, в числе прочего, обеспечивает высокий комплайнс пациентов, является достаточно низкая стоимость препарата. С этих позиций внимание клиницистов может привлечь препарат фуразидина — урофурагин, производства Адамед Консьюмер Хелскеа АО (Польша), зарегистрированный в Российской Федерации в 2016 г., который сочетает в себе высокую клиническую эффективность при лечении ИМП за счет, присущей фуразидину, низкой частоты резистентности к нему уропатогенной флоры, экономическую доступность и высокую культуру производства в соответствии с критериями GMP (Good Manufacturing Practice).

1. Локшин К. Л. Лечение острых неосложненных инфекций нижних и верхних мочевых путей (цистита и пиелонефрита): место фторхинолонов в современных условиях. Эффективная фармакотерапия. 2014; 15. Урология и нефрология № 2: 8 — 13.
2. Foxman B., Brown P. Epidemiology of urinary tract infections: transmission and risk factors, incidence, and costs. Infect. Dis. Clin. North Am. 2003; 17 (2): 227–241.
3. Архипов Е.В., Сигитова О.Н., Богданова О. Р. Современные рекомендации по диагностике и лечению пиелонефрита с позиций доказательной медицины. Вестник современной клинической медицины. 2015; 8 (6): 115–120.
4. Синякова Л. А. Антибактериальная терапия острого цистита в эру растущей резистентности возбудителей. Терапевтический архив. 2014; 4: 125 — 129.
5. Hooton T. M. Uncomplicated urinary tract infection. New Engl J Med 2012; 366:1028–37.
6. Naber K.G., Schito G., Botto H. et al. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis (ARESC): implications for empiric therapy. Eur Urol 2008; 54 (5): 1164–1175.
7. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs. Am J Med 2002; 113 (Suppl 1A): 5S-13S.
8. Лоран О. Б. Эпидемиологические аспекты инфекций мочевыводящих путей. Материалы международного симпозиума «Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных». М., 1999. С. 5–8.
9. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В., Эйдельштейн М.В., Шевелев А.Н., Гринев А.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С., исследовательская группа «ДАРМИС». Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010–2011). Клин микробиол антимикроб химиотер 2012; 14 (4): 280 — 302.
10. Warren J.W., Abrutyn E., Hebel J.R., Johnson J.R., Schaeffer A.J., Stamm W. E. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis 1999; 29(4): 745–58.
11. Kahlmeter G. An international survey of the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections: the ECO.SENS Project. J. Antimicrob. Chemother. 2003; 51 (1): 69–76.
12. Страчунский Л.С Норфлоксацин (Нолицин) в лечении инфекций мочевыводящих путей. Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных. Материалы международного симпозиума, М., 1999; 29–32.
13. Сидоренко С. В., Иванов Д. В. Результаты изучения распространения антибиотикорезистентности среди внебольничных возбудителей инфекций мочевыводящих путей в Москве. Фаза I. 2005; 3–10. Антибиотики и химиотерапия 2005, 50: 3–10.
14. Рафальский В. В., Страчунский Л. С., Кречикова О. И., Эйдельштейн И. А., Ахметова Л.И., Бабкин П. А., Гугуцидзе Е. Н., Ильина В. Н., Коган М. И., Копылов В. В. et al. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I И UTIAP-H. Урология 2004: 13–17.
15. 15.Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике: Российские практические рекомендации / под ред. С. В. Яковлева, С. В. Сидоренко, В. В. Рафальского, Т. В. Спичак. М.: Издательство Престо, 2014 — 121 с.
16. Локшин К.Л., Геворкян А.Р., Евдокимов М.Е. и др. Анализ эффективности стандартной антибиотикотерапии и риска рецидивирования острых неосложненных циститов у женщин детородного возраста. Открытое рандомизированное сравнительное исследование. Consilium medicum. 2012; 14 (4): 51–56.
17. The Washington Manual™ of Medical Therapeutics / D. H. Cooper [et al] // 32nd ed. — Lippincott Williams & Wilkins, 2007. — P. 354.
18. Вдовиченко В.П., Бронская Г.М., Коршак Т.А., Казакевич Д.В., Соколов Н.К., Щеврук А.Н., Акуленец Е. В. Нитрофураны в фармакотерапии инфекций мочевыводящих путей. Медицинские новости. 2012: 3; 38–41.
19. Блюгер А. Ф. Нитрофураны и их применение в медицине. Рига: Изд-во. Академии наук Латвийской ССР, 1958.
20. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Выпуск 3. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. USP DI. Русское издание. М.: РЦ «Фармединфо», 1998; 317–9, 347–51.
21. Падейская Е. Н. Фурамаг в ряду антимикробных препаратов, производных 5-нитрофурана: значение для клинической практики. Consilium medicum. 2004: 6 (1);
22. Пасечников С.П., Митченко М. И. Применение фурамага при лечении острого пиелонефрита. Урология. — 2002; 4: 16–20.
23. Paul H.E., Paul M. F. The Nitrofurans — Chemotherapeutic properties. — Experimental Chemotherapy, Ed. Schnitzer R.J., Hawking F., vol. II, Chemotherapy of bacterial infections, Part I, Academic Press, New-York-London, 1964; 307–70.
24. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics / J. G. Hardman [et al.]. — 9th ed. — McGraw-Hill, 1996. — P. 1069.
25. Katzung, B. G. Basic & Clinical Pharmacology / B. G. Katzung. — 9th ed. — McGraw-Hill, 2009. — P. 820–826.
26. Макареева Е.Н., Лозовская Е.Л., Татиколов А.С., Сапежинский И. И. Фотосенсибилизирующие свойства и антиоксидантная активность фурагина — противомикробного препарата, производного нитрофурана. Биофизика. 1997; 42 (2): 472–479.
27. Страчунский, Л.С., Белоусов Л.Б., Козлов С. Н. Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей. Козлов. — М.: Боргес, 2002. — C. 143–146.
28. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Н. Белоусова, С. Н. Козлова. — Смоленск: МАКМАХ, 2007. — С. 128–130.
29. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Страчунский Л.С. и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций мочевой системы внебольничного происхождения у детей. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002; 4 (4): 337–46.
30. Переверзев, А.С., Россохин В.В., Адаменко А. Н. Клиническая эффективность нитрофуранов в урологической практике. Здоровье мужчины. 2002; 3: 24–26.
31. Сахарчук, В.П., Лемешев А. Ф. Справочник лечебника. Минск: Издатель Ю. Л. Гладкий, 1994. — С. 32.
32. Довбыш, М. А. Использование фурамага для лечения и профилактики инфекций верхних мочевых путей Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2002; 1–2: 12–14.
33. Иванов, Д.Д., Кушниренко С. В. Современные подходы к лечению рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей. Клiнична Имунологiя. Алергологiя. Инфектологiя. 2007; 6 (11); 1–3.
34. Шатохина, О. В. Сравнительная эффективность противорецидивной терапии фурагином и фурамагом при инфекции мочевой системы у детей. Вестн. педиатр. фармакологии и нутрициологии. — 2006. — Т. 3, № 6. — С. 10–15.
35. Tarascon Pocket Pharmacopoeia. — Loma Linda, 2010. — 336 p.
36. Cztizel A.E., Rockenbauer M., Sorensen H.T., Olsen J.A population-based case-control rteratologic study of furazidine, a nitrofuran-derivative treatment during pregnancy. Clin Nephrol. 2000; 53 (4): 257–263.
37. Мкртчян В.Р., Орлов В. А. Тактика применения уросептиков в общей практике. Лечащий врач. 2008; 08.
38. Лопаткин Н.А., Деревянко И. И. Программа антибактериальной терапии острого цистита и пиелонефрита у взрослых. Инфекции и антимикроб. тер. 1999; 1 (2): 57–8.
39. Набер К.Г., Бергман Б., Бишоп М.К. и др. Рекомендации Европейской ассоциации урологов по лечению инфекций мочевыводящих путей и инфекций репродуктивной системы у мужчин. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002; 4 (4): 347–63.
40. Gupta K., Hooton T.M., Stamm W. E. Increasing antimicrobial resistance and the management of uncomplicated community-acquired urinary tract infections. Ann Intern Med 2001; 135: 41–50.
41. Gilbert D. N., Moellering R.C., Eliopoulos G.M., Chambers H.F., Michael S., Saag M. D. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, (Guide to Antimicrobial Therapy (Sanford)). 40 — th edition. 2010. — 119 p.
42. Gomella L.G. , Haist S.A., Clinician’s Pocket Drug Reference. — McGraw-Hill, 2004. — P. 127–129.
43. Koda-Kimble M.A. et al. Handbook of Applied Therapeutics /- 7th ed. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — 44.19, 61.4, 61.5.
44. Kostowski, W. Farmakologia/Podstawy farmakoterapii. — Wyd. II. — PZWL, 2001. — S. 956–958.
45. Presacco, J. Medical Drug Therapy. Lippincott Williams & Wilkins, 2003. — P. 339.
46. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. — 2-е изд. испр. и доп. — М.: Универсум паблишинг, 1997. — 531 с.
47. Blondeau J. M. Current issues in the management of urinary tract infections. Drugs 2004; 64(6): 611–28.
48. Hooton TM, Besser R, Foxman B, et al. Acute uncomplicated cystitis in an era of increasing antibiotic resistance: a proposed approach to empirical therapy. Clin Infect Dis 2004; 39: 75–80.