Место фуразидина в современных рекомендациях по лечению острых неосложненных инфекций мочевых путей

Статьи для специалистов

Данилов Александр Олегович, врач-уролог, кандидат медицинских наук,

СМ-клиника, г. Москва, Россия, urologdanilov@gmail.com

Резюме. Представлен обзор клинических рекомендаций Европейской и Российской ассоциаций урологов 2019 года по лечению острой неосложненной инфекции мочевых путей у взрослых. Подробно рассмотрены критерии выбора антибактериального препарата при остром цистите, проведен сравнительный анализ препаратов выбора (фосфомицина трометамол, фуразидин, нитрофурантоин), рекомендованных для лечения острого цистита.

Ключевые слова: инфекции нижних мочевых путей, острый цистит, фуразидин, урофурагин.

The place of furazidine in modern recommendations for the treatment of acute uncomplicated urinary tract infections.

Danilov Alexander, Ph. D., urologist,

SM clinic, Moscow, Russia, urologdanilov@gmail.com

Summary. The review of clinical recommendations of the European and Russian Association of urologists in 2019 for the treatment of acute uncomplicated urinary tract infection in adults is presented. The criteria for selecting an antibacterial drug for acute cystitis are considered, and a comparative analysis of the drugs of choice (fosfomycin trometamol, furazidine, nitrofurantoin) recommended for the treatment of acute cystitis is performed.

Keyword: infections of the lower urinary tract acute cystitis, furazidin, urofuragin.

Фуразидин — это безопасный, эффективный и доступный антибактериальный препарат для лечения инфекций мочевых путей который относится к группе нитрофуранов. Первыми нитрофурановыми антимикробными препаратами стали нитрофурантоин, который был синтезирован в США в 1952 году и фуразидин, синтезированный в 1954 году в СССР. Относительно низкая токсичность и способность создавать высокую концентрацию в моче обусловила активное применение этих препаратов в клинической практике для лечения инфекций мочевых путей. При этом нитрофурантоин нашел широкое применение в странах Запада, а фуразидин активно использовался в странах Восточной Европы и СССР. Однако после введения в клиническую практику новых антибактериальных препартов — фторхинолонов (ФХ) — интерес к нирофуранам резко упал. ФХ потеснили нитрофураны в лечение инфекций мочевых путей и нитрофурантоин был практически забыт на Западе. Однако в последнее 10 летие нитрофурановые препараты переживают «второе рождение» [1]. Это связано со следующими факторами. Так в 2017 году FDA рекомендовала ограничить применение ФХ в лечении неосложненных инфекций мочевых путей, а также бронхитов и синуситов в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов, а также ростом резистентности бактрий к ФХ. В 2018 году Европейское медицинское агентство отозвало некоторые хинолоны, а фторхинолоны рекомендовало применять с осторожностью. Ограничения объясняются высоким риском серьезным инвалидизирующих и потенциально необратимых побочных эффектов, затрагивающим более чем одну, а иногда и множество систем в организме человека. К побочным эффектам фторхинолонов относят: тендинит, разрыв сухожилий, артралгию, боль в конечностях, нарушение походки, нейропатии, связанные с парестезией, депрессией, усталостью, ухудшением памяти, нарушениями сна, а также ухудшение работы некоторых органов чувств. Кроме этого согласно принципам рациональной антибактериальной терапии назначаемый препарат должен иметь максимально узкий спектр действия для предотвращения коллатерального эффекта и уменьшения вероятности развития резистентности бактерий [2]. Нитрофурановые препараты имеют более узкий спектр действия чем фторхинолоны. К тому же фуразидин и нитрофурантоин оказывают бакетерицидное действие только в моче. При этом концетрации препартов в тканях незначительны, что резко снижает риск коллатерального ущерба [2, 3]

Механизм действия фуразидина

Для прояснения места данных препаратов в клинической практике важное значение имеет понимание механизма их действия. Механизм действия нитрофуранов не похож на другие антибактериальный средства. Он состоит в повреждении рибосомальных белков бактерий, что приводит к подавлению синтеза белка, анаэробного и энергетического метаболизма, синтеза нуклеиновых кислот и клеточной стенки бактерии. [4, 5]. Такое многофакторное воздействие нитрофурантоина и фуразидина на метаболизм бактериальной клетки приводит к очень низкой вероятности развития резистентности к данным препаратам. Последнее обстоятельство имеет важное значения для обоснования применения фуразидина и нитрофурантоина к качестве эмпирической терапии острых инфекций мочевых путей. При этом из нитрофурановых препаратов для лечения инфекций мочевых путей пригодны только нитрофурантоин и фуразидин. Так как только они способны создавать высокие бактерицидные концентрации в моче. При этом данные препараты не способны создавать эффективных концентраций в тканях. Поэтому не могут применяться при системных воспалительных заболеваниях(остром пиелонефрите). Так же нитрофураны, в частности, фуразидин, активизируют иммунную систему: повышают титр комплимента и способность лейкоцитов фагоцитировать микроорганизмы. В терапевтических дозах стимулируют лейкопоэз [4, 5].

Клиническое применения фуразидина

Одним из ключевых факторов выбора антибактериального препарата является чувствительность к нему возбудителя инфекционного процесса. Это особенно важно при лечении неосложненных инфекций мочевых, так как терапия в данном случае назначается эмпирически. Для подбора эффективной эмпирической терапии неоходимо знать спектр возбудителей и их чувствительность к антибактериальным препаратам.

По состоянию на 2014-2015 гг. в Московском регионе основными возбудителями острого неосложненного цистита у женщин детородного возраста являлись:Escherichia coli (81%), Klebsiella pneumoniae (6,9%), Staphylococcus epidermidis (5,2%) Enterococcus spp. (5,2%), другие бактерии (<2%) [6]. Согласно исследованию «ДАРМИС-2018» энтеробактерии и прежде всего Escherichia coli (70,1%) остается основным бактериальным возбудителем инфекций мочевых путей в России [7]. Фуразидин активен в отношении- грамположительных кокков (Streptococcus spp., Staphylococcus spp.), грамотрицательных палочек (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp.), простейших (лямблии). Малочувствительны к препарату — Enterococcus spp. Устойчивы -Pseudomonas aeruginosa, большинство штаммов Proteus spp., Serratia spp., Acinetobacter spp. [2].

Какова же чувствительность Escherichia coli к антибактриальным препаратам в России? Согласно многоцентровому, проспективному эпидемиологическому исследованию динамики антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных ИМП в различных субпопуляциях пациентов ДАРМИС 2018 проведенному в различных регионах России в 2017–2018 годах в отношении основного уропатогена Escherichia coli максимальную активность из пероральных препаратов при внебольничных инфекциях мочевых путей (ИМП) у взорслых продемонстрировали фосфомицин (97,7%) и нитрофурантоин (98,1%). При внебольничных ИМП у беременных максимальную активность также продемонстрировали фосфомицин (95,2%) и нитрофурантоин (100%).[7] Вышеперечисленные данные полностью относятся и к фуразидину — веществу очень близкому по свойствам к нитрофурантоину [8].

Лечение острого цистита

При остром неосложненном цистите рекомендовано проведение антибактериальной терапии, которая подтвердила свою эффективность в сравнении с плацебо- уровень достоверности 1b (Таблица № 1). Критериями выбора антибактериального препарата являются [9]: спектр чувствительности уропатогенов, эффективность препарата по данным клинических исследований, переносимость антибактериального препарата и вероятные нежелательные явления, возможность негативных экологических эффектом, стоимость, доступность.

Согласно рекомендациям ЕАУ 2019 (табл 1)[10] препаратами выбора при лечении острых неосложненных инфекций мочевых путей являются фосомицина трометамол, пивмециллинам и нитрафурантоин (таблица 1). Данные препараты относятся к первой линии терапии острого неосложненного цистита. При этом назначать фторхинолоны и аминопенициллины для лечения острой неосложненной ИМП не рекомендуется — степень рекомендации- сильная (табл № 1). Согласно рекомендациям ЕУА (таблица № 2)[10] предлагается использовать следующие схемы лечения острого цистита. Первая линия: фосфомицина трометамол 3 гр однократно, макрокристаллы нирофурантоина 50–100 мг 4 раза в день- 5 дней, моногидрат/макрокристаллы нирофурантоина 100 мг 2 раза в день — 5 дней, макрокристаллы нирофурантоина длительного действия 100 мг 2 раза в день — 5 дней, пивмециллинам 200 мг 3 раза в день 3–5 дней. В качестве альтернативы при неэффективности препаратов первой линии предлагаются пероральные цефалоспорины, например цефандроксил 500 мг 2 раза в день — 3 дня. Если резистентность Escherichia coli не превышает 20% возможно применение триметоприма 200 мг 2 раза в день — 3 дня, либо триметоприма/сульфаметоксазола 160/800 мг 2 раза в день — 3 дня. Посление препараты нельзя применять в первый триместр беременности. Так же следует отметить что приведенные рекомендации касаются только лечения острого цистита у женщин. При остром цистите у мужчин ЕАУ рекомендует использовать риметоприма/сульфаметоксазол 160/800 мг 2 раза в день — 7 дней, либо фторхинолоны исходя из данных чувствительности уропатогенов.

В России из перечисленных препаратов выбора доступен лишь фосфомицина трометамол. Пивмециллинам и макрокристаллический нитрофурантоин и моногидрат нирофурантоина в РФ не зарегистрированы и недоступны. Имеющийся микрокристаллический нитрофурантоин (фурадонин) имеет низкую биодоступность — до 50% принятого препарата остается в желудочно кишечном тракте[3]. Использование триметоприма и триметоприма сульфаметоксазола в России в качестве эмперической терапии и острого цистита невозможно так как резистентность основного возбудителя Escherichia coli превышает 20% [7].

Согласно федеральных клинических рекомендации РФ «Антибактериальная терапия и профилактика инфекций почек, мочевых путей и мужских половых органов» 2019 г. препаратами выбора при острой неосложненной инфекции мочевых путей являются фосфомицина трометамол 3 гр однократно, фуразидин 100 мг 3 раза в сутки 5 дней и нитрофурантоин 50 мл 4 раза в сутки 7 дней. (табл № 3)[11] При этом приводится список препаратов которые не должны использоваться при лечении острого цистита — это препараты фторхинолонового ряда (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин), триметоприм, триметоприм/сульфаметоксазол и цефподоксин проксетил.

Заключение. У клинициста естественно возникает вопрос: какой препарат лучше применить при остром цистите- фосфосмицин трометамол, фуразидин или нитрофурантоин? На этот вопрос помогают ответить результаты исследования Angela Huttner и соавторы, 2018 г.[12]. Данное исследование посвященно сравнительному исследованию эффективности нитрофурантоина и фосфомицина трометамола в лечении неосложненных инфекций нижних мочевых путей у женщин (в исследовании приняли участие 513 женщин старше 18 лет), которые были разделены на две группы. Первая группа(255 женщин) принимала нирофурантоин 100 мг 3 раза в вдень 5 дней, вторая (258 женщин)- фосфомицина трометамол 3 гр однократно. Было установлено, что в группе женщин принимавших нитрофурантоин 1 клиническое выздоровление отмечалось в 70% а микробиологическое в 74% случаев. У женщин принявших фофсомицина трометамол клиническое выздоровление было отмечено в 58%, а микробиологическое в 63% случаев. Таким образом, можно заключить, что 5-дневный курс нитрофурантоина превосходит однократный прием фосфомицина по частоте клинического и микробиологического ответа на терапию. Полученные данные можно, по нашему мнению, полностью относятся и к фуразидину — веществу чрезвычайно близкому по свойствам к нитрофурантоину. При этом в сравнении с нитрофурантоином, фуразидин менее токсичен и лучше переносится [8].

Заключение

Таким образом наиболее комфортное и эффективное лечение острых неосложненных инфекций мочевых путей обеспечивает именно фуразидин, поскольку имеет самый низкий риск возникновения побочный эффектов среди нитрофурантовых препаратов. Последнее создает высокую комплаэнтность у пациентов и низкий риск невыполнения рекомендаций врача. C этой точки зрения внимание клиницистов может привлечь препарат фуразидина- Урофурагин, который сочетает высокую эффективность, хорошую переносимость, экономическую доступность и высокую культуру производства в соответствии с критериями GMP.

Таблица №1

Резюме по данным литературы и рекомендации по антибактериальной терапии неосложненного цистита ЕАУ 2019

Резюме по данным литературы уд
Антибактериальная терапия превосходит по эффективности плацебо в лечении неосложненного цистита у женщин 1b
Аминопенициллиныи фторхинолоныне показаны для лечения неосложненного цистита вследствие отрицательных экологических эффектов и увеличения показателей резистентности  

 

Рекомендации ср
К препаратам первой линии острого неосложненного циститау женщин относятся фосфомицина трометамол, пивмециллинам или нирофурантоин сильная
Не назначайте аминопенициллины и фторхинолоны для лечения острого неосложненного цистита сильная

Таблица №2

Рекомендации ЕАУ по антибактериальной терапии при неосложненном цистите (2019 год)

Антибиотик Ежедневная доза
Продолжительность терапии
Комментарий
Первая линия
Фосфомицина трометамол 3 гр однократно
1 день
Рекомендуется только женщинам с неосложненным циститом.
Макрокристаллы нирофурантоина
50-100 мг 4 раза в день
5 дней
Моногидрат/макрокристаллы нирофурантоина
100 мг 2 раза в день
5 дней
Макрокристаллы нирофурантоина длительного действия
100 мг 2 раза в день 
5 дней
Пимециллинам
200 мг 3 раза в день 
3-5 дней
Альтернативные препараты
Цефалоспорины, напрмер цефандроксил
500 мг 2 раза в день 
3 дня
Или эквивалентные припараты
Если локальная резистентность Escherichia coli меньше 20%
ТМП 200 мг 2 раза в день
5 дней Кроме первого триместра беременности
ТМП/сульфаметоксазол
160/800 мг 2 раза в день
5 дней
Кроме первого триместра беременности
Лечение мужчин
ТМП/сульфаметоксазол
160/800 мг 2 раза в день
7 дней
Можно использовать фторхинолоны в соответствии с данными чувствительности

 

Таблица №3

Рекомендации РОУ по антибактериальной терапии при неосложненном цистите (2019 год)

Субстанция
Дневная доза
Длительность,
дни
Уровень эрадикации
S патоген
Чувствительность
Коллатеральный
эффект
Безопасность/НПР
Сл. Антибиотики должны предпочтительно применяться при остром цистите
Фосфомицина трометамол
300 мг 1 р/д
1
++
+++
+++
+++
Фуразидин
100 мг 3 р/д
5 ++
+++
+++
+++
Нитрофурантоин
50 мг 4 р/д
7 +++
+++
+++
++
Сл. Антибиотики не должны применяться как препараты первого выбора при лечении неосложненного цистита
Триметоприм
200 мг 2 р/д
3 +++
+(+)
++
+++
Цефподоксим проксетил
100 мг 2 р/д
3 ++
++
+
+++
Ципрофлоксацин
250 мг 2 р/д
3 +++
++
+
++
Ко-тримокса зол
160/800 мг 2 р/д
5
+++
+(+)
++
++
Левофлоксацин
250 мг 1 р/д
3
+++
++
+
++
Норфлоксацин
400 мг 2 р/д
3
+++
++
+
++
Офлоксацин
200 мг 2 р/д
3
+++
++
+
++

 

Список литературы

  1. The Washington Manual of Medical Therapeutics/ D. H. Cooper[et al.] //32nd Ed., Lippicott Williams & Wilkins.-2007- P.354.
  2. Казюлин А.Н. Лечение неосложненных инфекций мочевыводящих путей. Место препаратов нитрофуранового ряда в современных условиях. Ж «Лечащий врач» — 2017- № 2 — С. 1–7
  3. Страчунский Л. С. Современная антимикробная химиотерапия. /Руководство для врачей /Л.С. Страчунский, Л.Б. Белоусов, С.Н. Козлов.- М.:Боргес.- 2002- С. 143–146.
  4. Goodman & gilmans The Pharmacological Basic of Therapeutics/ J. G. Hardman[et al.] //9th Ed.,McGraw-Hill.-1996.-P.1069/
  5. Katzu.ng B. G. Basic& Clinicfl Pyarmacology/B. G. Katzung//9th Ed., McGraw-Hill.- 2007.-P.820–826.
  6. Локшин К.Л., Геворкян А.Р., Евдокимов М.Е. и др. Анализ эффективности стандартной антибиотикотерапии и риска рецидивирования острых неосложненных циститов у женщин детородного возраста. Открытое рандомизированное сравнительное исследование. Consilium medicum. 2016; 14 (4): 51–56.
  7. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В., Эйдельштейн М.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С. и исследовательская группа «ДАРМИС 2018» Антибиотикорезистентность возбудителей инфекций мочевых путей в России: результататы многоцетрового исследования «ДАРМИС 2018» Клиническая микробиологоя и антимикробная химиотерапия., 2019; Т. 21, № 2 — С. 134–146.
  8. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии/ под ред Л. С. Страчунского, Ю. Н. Белоусова, С. Н. Козлова- Смоленск: МАКМАХ, 2007.- С. 128–130.
  9. Локшин К.Л. Неосложненные инфекции нижних мочевых путей у взрослых — обзор обновленных клинических рекомендаций Европейской ассоциации урологом. Эффективная фармакотерапия. 2015; № 35- с. 8–13.
  10. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Barcelona 2019. ISBN.978-94-92671-04-2
  11. Перепанова Т.С, Козлов Р.С., Руднов В.А., Синякова Л.А., Палагин И.С. Антимикробная терапия и профилактика инфекции почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Федеральные клинические рекомендации. Издательский дом «Уромедиа», Москва, 2020 г.
  12. Angela Huttner, Anna Kowalczyk, Adi Turjeman, et al. Effect of 5-Day Nitrofurantoin vs Single-Dose Fosfomycin on Clinical Resolution of Uncomplicated Lower Urinary Tract Infection in Women: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(17): 1781–1789.